Liberare il sistema immunitario dai meccanismi che ne frenano l’azione contro il cancro. È questa la strategia alla base di un nuovo studio multicentrico internazionale, pubblicato sulla rivista internazionale Nature Communications, coordinato dall’Immunoterapia Oncologica dell’Azienda ospedaliero-universitaria Senese, diretta dal professor Michele Maio, ordinario di Oncologia Medica dell’Università di Siena, presidente di Fondazione NIBIT e senior author del lavoro pubblicato. I risultati dello studio, realizzato insieme alla Fondazione Nibit, hanno dimostrato per la prima volta nell’uomo la capacità del farmaco sperimentale roginolisib di ridurre alcune delle condizioni che favoriscono l’immunosoppressione tumorale.
«La sperimentazione condotta su 44 pazienti con differenti neoplasie – spiega il professor Maio – ha evidenziato che il trattamento è generalmente ben tollerato e può modificare l’equilibrio tra le cellule immunitarie che ostacolano la risposta antitumorale e quelle che contribuiscono a contrastare il cancro. I primi segnali di attività clinica sono emersi soprattutto nei pazienti con melanoma uveale metastatico, una malattia nella quale le immunoterapie tradizionali hanno un’efficacia limitata. L’immunoterapia ha rivoluzionato il trattamento di numerose neoplasie, consentendo di ottenere risultati un tempo impensabili. Tuttavia non tutti i tumori rispondono allo stesso modo. In alcune forme di cancro, come il melanoma uveale, i farmaci immunoterapici tradizionali mostrano un’efficacia limitata. Una delle ragioni di queste differenze riguarda il cosiddetto microambiente tumorale, l’insieme delle cellule e dei segnali biologici che circondano il tumore e possono ostacolare l’azione delle difese immunitarie del paziente. Negli ultimi anni – prosegue Maio – abbiamo imparato che la capacità del sistema immunitario di combattere un tumore non dipende soltanto dalla presenza di cellule immuni in grado di riconoscerlo, ma anche dall’ambiente nel quale esse devono agire. In alcune neoplasie esistono veri e propri meccanismi di freno della risposta immunitaria. Comprendere come funzionano e individuare strategie per contrastarli rappresenta oggi una delle sfide più importanti della ricerca in immuno-oncologia».
Per superare questi ostacoli, una delle strategie allo studio consiste nell’utilizzare farmaci capaci di agire selettivamente sui meccanismi che impediscono al sistema immunitario di svolgere efficacemente la propria funzione.
«È il caso di roginolisib – aggiunge Maio – molecola che blocca l’attività di una proteina chiamata PI3Kδ, coinvolta nel funzionamento di alcune cellule immunitarie. In particolare questa proteina contribuisce all’attività dei linfociti T regolatori, cellule che normalmente servono a evitare risposte immunitarie eccessive, ma che in presenza di un tumore possono contribuire a ostacolare le difese dell’organismo. Proprio la scoperta di queste cellule immunitarie e la comprensione della loro funzione è valsa l’assegnazione del premio Nobel per la Medicina nel 2025. Roginolisib è stato sviluppato per intervenire in modo selettivo su questo meccanismo, riducendo l’azione delle cellule che frenano la risposta immunitaria e creando condizioni potenzialmente più favorevoli all’attività dei linfociti capaci di riconoscere e attaccare il tumore».
Lo studio clinico First-in-Human, pubblicato su Nature Communications ha valutato principalmente la sicurezza del farmaco e i suoi effetti biologici. Dei 44 pazienti trattati, 29 erano affetti da melanoma uveale metastatico ed avevano già ricevuto altre terapie senza successo.
«I risultati – sottolinea Anna Maria Di Giacomo, professore ordinario di Oncologia Medica dell’Università di Siena e responsabile del programma di sperimentazioni cliniche di Fase I/II del CIO, Centro di Immuno-Oncologia dell’Azienda ospedaliero-universitaria Senese e lead author della pubblicazione di Nature Communications – hanno mostrato un buon profilo di tollerabilità, senza le importanti tossicità che in passato hanno limitato l’utilizzo di altri farmaci diretti contro la stessa proteina. Le analisi effettuate sui campioni di sangue e sui tessuti tumorali hanno inoltre evidenziato una riduzione delle cellule immunitarie responsabili dell’immunosoppressione e segnali di una maggiore attività delle difese antitumorali. Nei pazienti con melanoma uveale sono stati osservati anche segnali preliminari di controllo prolungato della malattia. Si tratta quindi di risultati importanti perché dimostrano che il farmaco riesce a produrre nell’organismo gli effetti biologici per i quali è stato progettato. Abbiamo osservato modificazioni del sistema immunitario coerenti con una riduzione dei meccanismi di immunosoppressione, accompagnate da un buon profilo di tollerabilità. Sono risultati incoraggianti, soprattutto considerando che molti dei pazienti coinvolti avevano già ricevuto diversi trattamenti».
Trattandosi di una sperimentazione iniziale, condotta su un numero limitato di pazienti e senza un gruppo di confronto, i risultati non consentono ancora di stabilire quale sia l’effettivo beneficio del farmaco sulla risposta clinica e sulla sopravvivenza dei pazienti. Rappresentano però una base importante per proseguire la ricerca. I risultati ottenuti hanno già permesso di avviare nuove sperimentazioni cliniche. In particolare, lo studio randomizzato di fase II condotto nel melanoma uveale metastatico, denominato OCULE-01, ha completato l’arruolamento dei pazienti e consentirà di valutare in maniera più rigorosa l’efficacia di roginolisib rispetto ad altre opzioni terapeutiche.
Parallelamente sono in corso studi per valutare il farmaco in associazione con altre immunoterapie, sia nel melanoma uveale sia in differenti patologie oncologiche. «Il prossimo obiettivo sarà capire se le modificazioni osservate a livello immunologico possano tradursi in un beneficio clinico concreto per i pazienti. Sarà inoltre importante verificare se l’associazione con altri trattamenti possa potenziare ulteriormente l’efficacia di questa strategia», conclude Di Giacomo.
